Für die Biochemie-Interessierten:
aus: NZZ, 13.09.06

Einflussreiche Abwehrkontrolleure
Regulatorische Immunzellen wecken therapeutische Hoffnungen

Eine kleine Gruppe von Abwehrzellen sorgt für die Feinabstimmung innerhalb des Immunsystems. Keine einfache Aufgabe, gilt es doch, den Körper vor Krankheitserregern zu schützen, ohne ihn gleichzeitig unnötig zu schädigen. Forscher versuchen nun, diese regulatorischen Immunzellen für therapeutische Zwecke zu nutzen.

Wer zurzeit in einem immunologischen Journal blättert, einen einschlägigen Kongress besucht oder mit einem Forscher dieses Fachgebiets spricht, wird um ein Thema nicht herumkommen: die regulatorischen T-Zellen - kurz «Treg» genannt. Diese kleine Untergruppe von Immunzellen gibt derzeit viel zu reden. Als natürliche Bremse sorgen sie dafür, dass die körpereigenen Abwehrreaktionen im Gleichgewicht bleiben; dass das Immunsystem also körpereigenes Gewebe verschont, Umweltreize toleriert und die Beseitigung von Krankheitserregern rechtzeitig beendet.
Eine Idee aus den siebziger Jahren

Immunologen versprechen sich viel von diesen Treg-Zellen. Zu therapeutischen Zwecken versuchen sie, Einfluss auf deren Aktivität zu nehmen. Autoimmunerkrankungen, Allergien und Krebs könnten so möglicherweise gezielter als bisher behandelt werden, und auch die Abstossung transplantierter Organe liesse sich dadurch vielleicht verhindern. Doch Treg-Zellen waren nicht immer so «in» wie heute. Zwar wurde bereits in den siebziger Jahren die Idee geäussert, es gebe Abwehrzellen mit hemmenden Eigenschaften. Doch die damaligen Labormethoden waren noch nicht dazu geeignet, diese «Suppressor-Zellen» zu isolieren. Und widersprüchliche Resultate über die Erkennungsmerkmale dieser Zellen in den achtziger Jahren beförderten die Forschung zunehmend ins Abseits.

Der Durchbruch gelang erst dem Immunologen Shimon Sakaguchi im Jahr 1995. Sein Team von der Kyoto-Universität in Japan machte eine Gruppe von Abwehrzellen aus, die ganz offensichtlich verhindern, dass das Immunsystem körpereigene Strukturen angreift. Entfernten nämlich die Wissenschafter mit Hilfe von Antikörpern bestimmte Immunzellen, die Proteine mit der Bezeichnung CD4 und CD25 auf ihrer Oberfläche tragen, aus dem Blut von Mäusen, entwickelten die Tiere eine Autoimmunkrankheit. Damit gelang es zum ersten Mal, mit Hilfe charakteristischer Eiweissmoleküle eine kleine Gruppe von regulatorischen Abwehrzellen zu isolieren. Dennoch gibt es bis heute einige wenige Wissenschafter, die dem Konzept der Treg-Zellen skeptisch gegenüberstehen.

Elf Jahre nach den ersten Erfolgen weiss man jedoch, dass auch der Mensch über mindestens zwei verschiedene Gruppen von Treg-Zellen verfügt. Die «natürlichen» Tregs reifen im Thymus (hinter dem Brustbein gelegenes Organ) heran und sind nach ihrer Freisetzung ins Blut unmittelbar aktiv, um zum Beispiel autoaggressive Abwehrzellen zu blockieren. Die «peripheren» Treg- Zellen werden ebenfalls im Thymus gebildet, zunächst aber als «normale» T-Zellen. Zu hemmenden Tregs werden sie erst in den Lymphknoten oder anderen Körpergeweben, etwa durch Entzündungssignale. Entscheidend für die Identität und die Funktion dieser beiden Gruppen von Treg-Zellen ist - neben den Oberflächenproteinen CD4 und CD25 - ein Eiweiss im Kern der Zellen. Dieses sogenannte FOXP3 beeinflusst als Transkriptionsfaktor die Aktivität von Genen im Erbgut der Abwehrzellen.

Personen mit einer erblich bedingten Veränderung im FOXP3-Gen haben nur eingeschränkt funktionstüchtige Treg-Zellen. Sie erkranken deshalb frühzeitig an Diabetes, leiden unter Entzündungen, verschiedenen Autoimmunphänomenen und schweren Infektionen. Diese seltene Krankheit wird auch «Ipex» genannt (Immundysregulation, Polyendokrinopathie, X-gebundene Enteropathie). Bei den Betroffenen hat man etwa zwanzig verschiedene Genmutationen ausgemacht.<1> Durch die Untersuchung dieser Fälle hoffen die Wissenschafter, besser zu verstehen, wie die Aktivität der Treg-Zellen vom Körper reguliert wird und wie die lebenswichtige Immunbremse auf molekularer Ebene funktioniert.
Wirkung nicht nur über Signalmoleküle

Der genaue Mechanismus ist nämlich bis jetzt unklar. Als sicher gilt nur, dass alle Akteure der Abwehr direkt oder indirekt von der Bremswirkung der Treg-Zellen betroffen sind. Vermutlich geschieht dies teilweise über freigesetzte Signalmoleküle. Denn Treg-Zellen können Botenstoffe ausschütten, die die Vermehrung und die Aktivität anderer Abwehrzellen herunterfahren. Dazu zählen etwa Interleukin-10 (IL-10) und der transformierende Wachstumsfaktor (TGFbeta). Ausserdem scheinen die Treg-Zellen in manchen Situationen andere Immunzellen auch durch direkten Kontakt zu blockieren.

Ein genaues Verständnis der Vorgänge ist nötig, wenn man den Einfluss der Treg-Zellen therapeutisch steigern will, ohne gleichzeitig die anderen Mitstreiter der Immunabwehr zu aktivieren. Interessant wäre ein solcher Ansatz unter anderem für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten, etwa der Myasthenia gravis. Bei dieser Krankheit leiden die Patienten unter Lähmungserscheinungen, weil das Immunsystem fälschlicherweise den Kontaktbereich zwischen Nerv und Muskel angreift. Die Betroffenen haben zwar genauso viele Treg-Zellen im Blut wie Gesunde, ihr hemmender Einfluss auf andere Immunzellen ist jedoch deutlich geringer.

Doch auch eine zu starke Treg-Aktivität im Körper ist kritisch. Vor fünf Jahren entdeckten Forscher von der University of Pennsylvania bei Patienten mit Lungen- oder Eierstockkrebs auffallend viele Treg-Zellen im Tumorgewebe. Wie sich später herausstellte, tritt das gleiche Phänomen auch bei Krebserkrankungen der Haut, der Brust oder des Verdauungstraktes auf. Marc Beyer und seine Arbeitsgruppe vom Institut für molekulare Tumorbiologie und Tumorimmunologie an der Universität Köln fanden kürzlich eine Vermehrung von Treg-Zellen auch bei Patienten, die an einem multiplen Myelom, einer speziellen Form von Blutkrebs, erkrankt sind.<2>

Das gehäufte Auftreten von Treg-Zellen bei verschiedenen Tumorerkrankungen macht es der Immunabwehr schwer, effektiv gegen die entarteten Zellen vorzugehen. Marc Beyer vermutet, der Tumor selbst rege die Treg-Zellen zur Vermehrung an, etwa über die Freisetzung entsprechender Signalstoffe, und schütze sich so vor den Angriffen des Immunsystems. Als Ergänzung zur herkömmlichen Krebstherapie versuchen daher einige Forschergruppen, gezielt die Treg-Vermehrung bei Tumorpatienten zu stoppen. Durch solche Massnahmen darf jedoch der heikle Balanceakt der Immunabwehr zwischen Toleranz und Angriff nicht gestört werden, sonst könnten womöglich Autoimmunreaktionen entstehen.

Auf dieses Gleichgewicht muss auch Matthias Edinger von der Abteilung für Hämatologie und internistische Onkologie am Universitätsspital in Regensburg achten. In einer weltweit ersten klinischen Studie wird hier seit Ende 2004 versucht, mit Hilfe von Treg-Zellen eine bei Knochenmarktransplantationen häufig auftretende Komplikation, die sogenannte Transplantat-gegen- Wirt-Krankheit, einzudämmen. Dazu kommt es, wenn Abwehrzellen im Knochenmark des Spenders in den Körper des Empfängers gelangen und für die Abwehrzellen fremdes Gewebe angreifen.

In Regensburg isoliert man nun die Treg-Zellen aus dem Blut des Knochenmarkspenders und reichert sie in einem speziellen Verfahren an. Kurz nach der Transplantation werden die Zellen dann dem Empfänger verabreicht, um dadurch den potenziellen Angriff der Spenderzellen auf das Empfängergewebe zu blockieren. Ziel dieser Phase-1-Studie sei, so erklärt Matthias Edinger, herauszufinden, ob die Methode überhaupt machbar und sicher sei. Bisher haben vier Leukämie-Patienten nach einer Knochenmarktransplantation angereicherte Spender-Treg-Zellen erhalten; bis zum Ende des nächsten Jahres sollen es insgesamt zwölf Personen werden. Die bisherigen Behandlungen seien komplikationslos verlaufen, sagt Edinger. Insbesondere sei es noch bei keinem Patienten zu einer Transplantat-gegen- Wirt-Krankheit oder zu Infektionen gekommen.
Bedeutung für die Allergieforschung

Auf einem ganz anderen Gebiet, der Behandlung von Allergien, setzt man schon seit längerem auf Treg-Zellen - lange Zeit allerdings, ohne es zu wissen. So spielen diese Zellen etwa bei der Hyposensibilisierung - auch spezifische Immuntherapie genannt - eine Rolle. Dabei wird Personen, die allergisch auf harmlose Umweltreize wie Blütenpollen reagieren, ein Extrakt des allergieauslösenden Stoffs über eine längere Zeit unter die Haut gespritzt. Durch diese «Allergie-Impfung» kann die Fehlsteuerung häufig erfolgreich korrigiert werden. Nachdem lange Zeit unklar gewesen war, wie diese Therapie funktioniert, weiss man heute, dass durch die Massnahme eine besondere Untergruppe von Treg-Zellen vermehrt auftreten. Diese hemmen die allergische Reaktion über die Ausschüttung von Interleukin-10.

Mit dieser Behandlung hilft man offenbar dem Immunsystem von Allergikern, die aus bisher unbekannten Gründen weniger allergenspezifische Treg-Zellen im Blut haben als Gesunde, auf die Sprünge. Das konnten Untersuchungen von Muebeccel Akdis am Schweizerischen Institut für Allergie und Asthmaforschung in Davos an Patienten mit einer Birkenpollen- oder Hausstaub-Allergie zeigen. In Davos beschäftigt man sich schon seit vielen Jahren mit Treg-Zellen, etwa damit, wie das Auftreten und die Aktion der Abwehrkontrolleure gesteuert werden.

Welche Faktoren etwa bewirken, dass das FOXP3-Gen angeschaltet wird und die Abwehrzellen besänftigend auf die Immunreaktion einwirken können? Carsten Schmidt-Weber, ebenfalls am Davoser Institut tätig, untersucht, welche Moleküle an die «Aktivierungsregion» vor dem FOXP3-Gen binden.<3> Interessanterweise wirken Arzneimittel, die bereits heute bei Asthma, Autoimmunkrankheiten oder nach einer Organtransplantation zur Unterdrückung der Immunabwehr eingesetzt werden, unterschiedlich auf diesen Bereich. Während Kortison-ähnliche Stoffe die FOXP3-Produktion fördern, bewirkt Cyclosporin A genau das Gegenteil. Es gibt also bereits heute Medikamente mit einem Einfluss auf die Aktivierung von Treg-Zellen. Die Weiterentwicklung dieser Substanzen sowie neue Einsatzgebiete bieten laut Carsten Schmidt-Weber neue Chancen, um dem Immunsystem im Krankheitsfall zu helfen, eigene Regulationsmechanismen effektiv und gezielt in Gang zu bringen.

Ulrike Gebhardt

<1> Journal of Clinical Investigation 116, 1713-1722 (2006). <2> Blood 107, 3940-3949 (2006). <3> Journal of Immunology 176, 3593-3602 (2006).

U. Ge. Der missglückte Medikamententest in London, der im Frühling für Schlagzeilen sorgte, hat eindrücklich gezeigt, wie schwierig es ist, auf das fein abgestimmte Miteinander der Abwehrzellen therapeutisch einzuwirken. Sechs Probanden, denen der Antikörper TGN1412 verabreicht worden war, erkrankten lebensbedrohlich und mussten auf der Intensivstation behandelt werden. Bei Vorversuchen an Affen, die mit einer wesentlich höheren Antikörperkonzentration behandelt worden waren, hatten sich keine Nebenwirkungen gezeigt. Durch das Scheitern der klinischen Tests hat sich die Hoffnung der Immunologen zerschlagen, mit TGN1412 ein Mittel zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie der multiplen Sklerose zur Hand zu haben. Im Tierversuch hatte der Antikörper spezielle regulatorische T-Zellen aktiviert und schien deshalb geeignet, eine überschiessende Immunantwort zu bremsen. Im Menschen jedoch wurden nicht nur die hemmenden Abwehrzellen, sondern offenbar sämtliche T-Zellen angeregt. Die Folge war ein «Zytokin-Sturm», bei dem in sehr grossen Mengen Botenstoffe ausgeschüttet wurden und das Immunsystem - entgegen der therapeutischen Absicht - schliesslich komplett entgleiste.

http://www.nzz.ch/2006/09/13/ft/articleEGRM2.html